Aún es polémica acordar cuál es la mejor forma de definir el MetS debido en parte a la constelación de desórdenes metabólicos clínicos que pueden producirse en aquellas personas afectadas por el síndrome ^[12]. Sin embargo, la agrupación simultánea de diversos desórdenes metabólicos también ha sido denominada como el cuarteto mortal, el síndrome X, y el síndrome de resistencia a la insulina ^[13-15].
Una vez manifiesto, el MetS es causalmente predictivo del futuro riesgo de diversos resultados clínicos incluyendo: diabetes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades renales, así como mortalidad relacionada con problemas cardiovasculares y de todos los tipos ^[16-20].
El MetS también ha sido relacionado con otros casos clínicos incluyendo: cáncer, esteatohepatitis no alcohólica, apnea del sueño, hipertensión esencial y enfermedad de ovarios poliquísticos secundaria a la hiperandrogenemia ^[21-25].
Varios factores de estilo de vida son asociados a un riesgo sustancialmente incrementado de MetS común e incidente incluyendo: baja actividad física y capacidad cardiovascular, aumento del índice de masa corporal (IMC), aumento en la ingestión nutricional de carbohidratos y grasa saturada y reducción de la ingestión de fibras ^[26-29].
Adicionalmente, el avance en la edad independientemente del género y la raza se asocia a un riesgo incrementado del MetS ^[30]. Además, las diferencias étnicas se presentan en el riesgo del MetS con Americanos Mexicanos que presentan la más grande prevalencia de MetS seguida por los blancos no hispanos y africanos-americanos ^{[4, 30]}.

Dada la heredabilidad del MetS, las considerables diferencias étnicas en prevalencia e incidencia de MetS y las diferencias según los índices entre gemelos monocigóticos, es altamente probable que un componente de susceptibilidad al MetS esté involucrado en su patogénesis ^[31].
Actualmente, algunos estudios han indicado que los genes del candidato involucrados en la señalización de la insulina, homeóstasis de la glucosa, metabolismo de lípidos, adipogénesis, inflamación, función endotelial y coagulación se alteran en pacientes con MetS ^[32].
Por ejemplo, la pérdida de mutaciones de funciones en el factor de transcripción PPAR- se ha asociado a la hipertensión, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, dislipidemia y esteatosis hepática [33]. Los investigadores han encontrado que el polimorfismo Pro12Ala en el gen PPAR- está asociado al IMC inferior, mejora en la sensibilidad a la insulina y consecuentemente un riesgo reducido de diabetes mellitus tipo II ^{[34, 35]}.
Asimismo, recientes estudios han demostrado una interesante interacción entre poliformismos en PPAR- , estados nutrientes y riesgo del MetS. Luan et al. encontró que así como el poliinsaturado se incrementa: captación del ácido graso saturado, existe una relación inversa por el IMC y las concentraciones de insulina en los portadores Ala, pero no en los Pro homocigotos ^[36].
En gran medida, el Pro alelo está asociado a un riesgo mayor de los componentes del MetS y es posible que los individuos con este alelo no sean sensibles a la composición de la grasa en la dieta. Últimamente, en 129 individuos caucásicos afines, Wilson et al. reportó que una agrupación de factores metabólicos; presión arterial sistólica y diastólica específicamente elevada, aumento de colesterol, paralelamente a la hipomagnesemia estuvieron relacionados con una mutación homoplásmica en la cual se sustituyó inmediatamente la citidina por uridina en 5' para la transferencia del anticodón del ARN de transferencia mitocondrial ^[37].

A pesar de los abundantes datos que indican que el arreglo genético es un determinante clave de un futuro riesgo del MetS del individuo, las estrategias que esperan prevenir y controlar los factores de riesgo del MetS están principalmente orientadas a la modificación del estilo de vida y a implicar el aumento de actividad física, pérdida de peso y cambios en la alimentación ^[38].
Específicamente, se han sugerido dietas antiaterogénicas bajas en grasas trans y grasas saturadas, y altas en grasa no saturada (por ej., ácidos grasos -3), la ingestión balanceada de carbohidratos (rica en fibra dietética, granos, frutas y vegetales), y bajas en grasas con el fin de prevenir el desarrollo del MetS y sus componentes ^{[11, 39, 40]}.
En gran medida, esas dietas tienden a contener grandes cantidades de diversos micronutrientes como el calcio, el potasio y el magnesio que pueden actuar como controladores de la patogénesis del MetS ^{[11, 41]}. Efectivamente, el magnesio (Mg2+) está surgiendo como un jugador clave en la patogénesis del MetS según se demostró en los diversos estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos que trazan un enlace contundente entre el estado del Mg2+, la patogénesis del MetS y los componentes individuales del MetS.
Por ejemplo, recientemente se ha indicado que el consumo de dietas altas en fructosa conjuntamente con el estado del Mg2+ resulta en el MetS, quizás debido al aumento de carga inflamatoria ^{[42, 44]}. Indudablemente, los estudios en modelos experimentales han demostrado una interesante interacción entre la deficiencia del Mg2+, la hipercaptación de fructosa y la patogénesis del MetS.
Al proporcionarse fructosa a animales con Mg2+ deficiente, ésta estimula la sensibilidad y señalización alterada a la insulina y aumento de los lípidos séricos ^{[45, 46]}. Por lo visto, los efectos se ocasionan, en parte, por el aumento de inflamación y el estrés oxidativo en estos modelos de deficiencia de Mg2+ y sobrecarga de fructosa ^[46].
Los datos de los diversos estudios epidemiológicos han proyectado un enlace causal entre el estado del Mg2+ y el MetS. Un análisis transversal demostró que existe una fuerte relación entre los niveles bajos de Mg2+ sérico y la prevalencia del MetS y cada uno de sus componentes ^[47].
Además, se reportó recientemente una asociación inversa entre la captación de Mg2+ nutricional y la prevalencia del MetS en más de 11,000 mujeres de edad media dentro del Estudio de Salud en Mujeres ^[48].
Se han realizado similares observaciones en una muestra más pequeña de un estudio italiano ^[49].
Recientemente, un pequeño ensayo clínico que comprende 290 pacientes, reveló una fuerte correlación entre el [Mg2+] sérico, triglicéridos altos en plasma, circunferencia de cintura y microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo II ^[50].
En un análisis longitudinal de 4 637 adultos jóvenes dentro del estudio del Desarrollo de Riesgo Arterio-Coronario en Adultos Jóvenes (CARDIA, en sus siglas en inglés), encontramos que la captación de Mg2+ estuvo inversamente relacionada al caso de MetS, cada uno de sus componentes y los niveles inalterables de insulina ^[51].
El enfoque de este estudio es proporcionar un análisis completo y un debate de los mecanismos moleculares y celulares por los cuales se reduce la captación del Mg2+ y/o se altera el estado del Mg2+ y la reducción consecuente en el [Mg2+] sérico y/o [Mg2+] celulares se traduce en la patogénesis del MetS y sus componentes.

El Mg2+ es el catión intracelular más abundante y es un cofactor importante en más de 300 reacciones enzimáticas ^[52]. En particular, el Mg2+ juega roles principales en ciertos procesos biológicos como: metabolismo y producción de energía, síntesis de ácidos nucléicos y proteínas, función del citoesqueleto, progresión cíclica celular, mantenimiento de la integridad y estabilidad de la membrana y homeóstasis de iones ^[53].
También se requiere Mg2+ en todas las enzimas involucradas en las reacciones de transferencia del grupo fosforil como las proteicinasas y fosfatasas (por ej., ATPases) ^{[52, 53]}.
En este concepto, el Mg2+ ocupa un papel central en el control de señalización intracelular y la fosforilación de proteínas. Además, el Mg2+ está complicadamente involucrado en la modulación de la homeóstasis del calcio intracelular (Ca2+) y las reducciones en el Mg2+ intracelular se cumplen, a su vez, por incrementos en los niveles de Ca2+ ^[54]. Específicamente, el Mg2+ promueve la captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico o endoplásmico al estimular una bomba de transporte dependiente del ATP ubicada en la membrana dentro de estas organelas ^[55].
El Mg2+ también hace incrementar el ingreso de Ca2+ a través de canales de Ca2+ tipo L y, en el retículo sarcoplásmico, bloquea la liberación de Ca2+ al interferir con el receptor de rianodina ^[55-57]. Últimamente, al competir por los sitios de unión del Ca2+ en la molécula C reguladora de troponina, el Mg2+ también regula la activación y dinámica de proteínas contráctiles ^[58].

En el cuerpo, el estado del Mg2+ se determina principalmente por la absorción a través del tracto gastrointestinal, los requerimientos de los tejidos (por ej., cardiaco, esqueleto y respuesta y uso del músculo liso), y excreción renal. El Mg2+ está localizado en tres compartimientos: óseo (65%), intracelular (34%) y extracellar (1%) ^{[59, 60]}.
El [Mg2+] en plasma es intensamente registrado en 0.9-1.0mM ^[61].
En el suero, existe aproximadamente 70-80% de Mg2+ en forma ionizada biológicamente activa (libre), mientras que el resto está enlazado a las proteínas que circulan (por ej. albúmina), (20-30%) o complejo para los aniones (por ej., fosfato, citrato, bicarbonato) (1-2%) ^{[52, 53]}. Algunos estudios que emplean indicadores fluorescentes (por ej., Furaptra), microelectrodos y resonancia magnética nuclear 31P han demostrado que, en varios tipos de células, el [Mg2+] intracelular libre está entre 0.5-1.0mM ^[59].
Con diferencia, el riñón ejerce el impacto más predominante en el control del estado del Mg2+ en el cuerpo ^[63]. La absorción a través de la célula epitelial renal se consigue mediante un transporte paracelular pasivo mediado, en parte por la paracelina-1, una proteína paracelular que construye poros ^{[64, 65]}. La absorción transcelular se consigue mediante los mecanismos activos secundarios que involucran la captación apical a través de los canales del Mg2+ y la exportación basolateral mediante el conversor de sodio-magnesio ^{[63, 65]}. El manejo del Mg2+ renal se comprime en sincronización con el estado del Mg2+ en el cuerpo, ya que la deficiencia del Mg2+ incrementa la reabsorción del Mg2+ renal a través de todos los segmentos del nefrón ^[63].
El manejo del Mg2+ renal también es modificado por la infusión continua de los diuréticos como la furosemida y la bumetanida, que desfavorecen la reabsorción del Mg2+ ^[66].
El balance tanto del Mg2+ celular como del sérico se regula por las hormonas comúnmente alteradas en pacientes con MetS. Diversos estudios han demostrado que la insulina y la glucosa estimulan la captación de Mg2+ en las células del músculo liso, eritrocitos y plaquetas ^[67-69].
Asimismo se ha reportado que los agonistas adrenérgicos (fenilefrina) y (norepinefrina, isoproteranol) provocan la salida de Mg2+ de los hepatocitos aislados ^[70]. Corica y sus colegas han demostrado que después de la carga de glucosa oral, el Mg2+ en plasma disminuye mientras incrementa el Mg2+ en eritrocitos y plaquetas en sujetos normotensos e hipertensos ^[71]. En las células vasculares del músculo liso de los animales hipertensos, se encontraron angiotensina II (AngII) y vasopresina para inducir incrementos en el Mg2+ intracelular, secundario a la activación del conversor de sodio-magnesio (NME) ^[72].
El NME elimina un Mg2+ acoplado a la captación activa secundaria de 2 Na2+ ^[73]. En un modelo animal de hipertensión dependiente de la AngII, la interferencia con la actividad atenuada del NME se incrementa en la presión arterial sistólica ^[74]. Así, puede ser que las alteraciones en el estado del Mg2+ celular y del tejido comúnmente encontrado en sujetos con el MetS resulten secundarias a la actividad alterada del NME debido al incremento en la señalización de la insulina y/o AngII.

La dosis diaria recomendada (RDA, en sus siglas en inglés) de Mg2+ en los Estados Unidos es 420 mg/día para varones y 320 mg/día para mujeres ^[53].
Los datos de un estudio nutricional reciente indican que se ha reducido el consumo promedio en los países occidentales durante el último siglo y a menudo está por debajo de la RDA ^[53]. La hipomanesemia se define clínica mente como el [Mg2+] sérico por debajo de los 0.5mM y generalmente resulta de la deficiencia del Mg2+ ^[53]. Existen dos tipos de deficiencia de Mg2+: primaria y secundaria.
La deficiencia de Mg2+ primaria está relacionada a la reducción de la captación y/o reducción de Mg2+ debido a la absorción intestinal reducida, excreción urinaria incrementada (reabsorción renal reducida), captación y liberación ósea leve, hiperadrenoglucocorticalismo y resistencia a la insulina ^[52].
La deficiencia de Mg2+ secundaria resulta por las diversas patologías (por ej., diabetes mellitus II, alcoholismo, VIH/SIDA, infarto de miocardio) y tratamientos (por ej., diuréticos hipermagnesúricos, digitálicos, derivación cardiopulmonar) ^[75]. Además, la reducción crónica de Mg2+ (hipomagnesemia), secundaria al consumo nutricional reducido, absorción intestinal reducida y/o pérdidas renales incrementadas, ha sido relacionada con el riesgo incrementado de los diversos casos preclínicos y clínicos asociados con el desarrollo y/o la presencia del MetS incluyendo: apoplejía, aterosclerosis, infarto al miocardio, hipertensión, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, disfunción endotelial, remodelación de la pared vascular, alteraciones en el metabolismo y homeóstasis de lípidos, disfunción ventricular, arritmias ventriculares, formación de ateromas, agregación de plaquetas/trombosis anormal, inflamación, estrés oxidativo y mortalidad cardiovascular ^[75-85].

Diversos estudios ecológicos durante los 70s proporcionaron los primeros datos epidemiológicos indicando un enlace plausible entre la dureza del agua y la presión arterial; en gran medida, estos trabajos implicaron que el Mg2+ pudiera ser el agente clave responsable de la reducción de la presión arterial ^{[86, 87]}.
Un trabajo experimental, clínico y epidemiológico más reciente ha demostrado un papel claro para el Mg2+ en la modulación de la presión arterial y el desarrollo de la hipertensión. Se ha reportado una reducción del Mg2+ sérico y del tejido en los miocitos ventriculares, fibras del esqueleto, células del músculo liso y eritrocitos, linfocitos y plaquetas circulantes obtenidos de diversos modelos animales de hipertensión experimental incluyendo la rata espontáneamente hipertensa (SHR, en sus sigas en inglés), modelos de SHR hipertensa sensible a la sal de acetato de desoxicortisona (DOCA, en sus siglas en inglés) y con tendencia a derrames cerebrales ^[88-103].
Asimismo, en hipertensión humana, diversos estudios han indicado que el Mg2+ se reduce en numerosos tejidos (por ej., corazón, pulmones, riñón, hueso, músculo del esqueleto y vasos sanguíneos) y tipos de células (por ej., células vasculares del músculo liso, fibroplastos, eritrocitos, plaquetas y linfocitos) ^{[71, 104-113]}.
Se han postulado mecanismos para la reducción del Mg2+ en hipertensión humana y experimental para incluir la absorción gastrointestinal alterada, pérdidas de Mg2+ urinarias incrementadas y manejo del Mg2+ celular comprometido ^{[114, 115]}. A nivel celular, el contenido reducido de Mg2+ en la hipertensión puede ser por la disfunción del NME ^[116]. Sin embargo, los investigadores han demostrado que la actividad del NME se aumenta en los eritrocitos de pacientes esencialmente hipertensos, en linfocitos de pacientes con hiperaldosteronismo y en células vasculares del músculo liso de las ratas hipertensas donde se ha indicado estimular la salida del Mg2+ ^{[116, 117]}. Aún más, la inhibición del NME reduce la presión arterial en los animales sobrecargados con AngII a través de mecanismos que posiblemente implican diversas proteincinasas activadas por mitógenos renales y vasculares ^[118].
O bien, es posible que las deficiencias crónicas en el Mg2+ por medio de la captación reducida impulsen el desarrollo de la hipertensión. Los estudios de los Enfoques Nutricionales para Detener la Hipertensión (DASH, en sus siglas en inglés) demuestran que una dieta rica en frutas, vegetales, productos lácteos bajos en grasa, fibras y minerales (calcio, potasio y magnesio) producen un efecto potente contra la hipertensión ^[119].
Un extenso artículo de 29 estudios observacionales indicó que la captación de Mg2+ está inversamente relacionada con la presión arterial sistólica y diastólica y la hipertensión incidente ^[120]. Datos recientes prospectivos del cohorte pintan una figura convincente de captación del Mg2+ insuficiente incrementando el riesgo de presión arterial sistólica y diastólica e hipertensión. Joffres et al. reportó que, de los diversos nutrientes, la captación de Mg2+ incrementada fue la más fuertemente asociada a la reducción de presión arterial en un gran cohorte de hombres japoneses dentro del Estudio del Corazón de Honolulu ^[121]. Estos descubrimientos también han sido analogados en más de 15,000 participantes donde una captación de Mg2+ reducida y niveles séricos fueron asociados con la presión arterial sistólica y diastólica incrementada y la hipertensión incidente en el gran cohorte de Riesgo de Aterosclerosis biracial en Comunidades (ARIC, en sus siglas en inglés) ^[122,123].
En el Estudio de Salud de Mujeres, los sujetos en el quintil más alto de captación de Mg2+ nutricional mostraron el riesgo más bajo en el desarrollo de la hipertensión incidente ^[124]. Adicionalmente, los datos del Estudio de Intervención Nutricional en Niños han demostrado que la captación del Mg2+ nutricional estuvo fuerte e inversamente correlacionada con la presión arterial sistólica y diastólica en niños entre los 8 y 11 años de edad ^[125].
Finalmente, la Investigación Interuniversitaria Belga sobre el Estudio de Nutrición y Salud indica que la captación de Mg2+ está inversamente relacionada con la presión arterial sistólica en las mujeres ^[126].
Se han deducido muchas evidencias respecto al impacto biológico y funcional de la deficiencia nutricional crónica de Mg2+ del trabajo en los modelos animales. Estos estudios han demostrado que la restricción nutricional resulta en: presión arterial elevada y desarrollo de la hipertensión, distensibilidad arterial reducida (rigidez incrementada), disfunción endotelial, remodelación vascular (hipertrofia del músculo liso, espesor intima-media incrementado), actividad incrementada del sistema nervioso simpatético y respuestas aumentadas a las moléculas vasoconstrictores (por ej., endotelina, AngII, fenileprina, norepinerfrina y Ca2+) ^{[102, 127-132]}.
En contraste, los incrementos en el estado del Mg2+ a través del suplemento en animales saludables, obtienen vasodilatación, aumento en el flujo sanguíneo, reducción en la resistencia vascular, reducción de rigidez arterial, incremento de capacitancia de arterias periféricas, coronarias, renales y cerebrales, y vasoconstricción leve obtenida por agonistas ^{[109, 133, 134]}.
Así, mientras parece que la captación de Mg2+ nutricional suficiente puede estar por debajo de la presión arterial y prevenir el desarrollo de la hipertensión a través de uno de los diversos mecanismos, los datos de los estudios intervencionales también muestran que la farmacoterapia oral del Mg2+ reduce la presión arterial en sujetos con y sin hipertensión establecida. En humanos, la farmacoterapia oral del Mg2+ se mostró primero para la reducción de presión arterial en pacientes con hipertensión establecida ya en 1925 ^[135]. Durante años, los diversos estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con Mg2+ reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión establecida ^[136-139]. El Mg2+ también ha sido empleado para tratar la preeclampsia, definida como hipertensión en mujeres embarazadas después de 20 semanas de gestación conjuntamente con proteinuria y edema ^[140].
En conjunto, aunque los resultados de algunos ensayos clínicos sean ligeramente conflictivos ^[141], un meta-análisis de 20 estudios que incluyen más de 1200 pacientes indica claramente que el suplemento del Mg2+ efectivamente obtiene una reducción dependiente de la dosis en la presión arterial en sujetos normales e hipertensos ^[142].
Los beneficios de la captación de Mg2+ suficiente y/o farmacoterapia oral de Mg2+ probablemente mienten, al menos algo, en la normalización de los niveles del Mg2+ en suero, eritrocitos, células del músculo liso y células endoteliales. En el músculo liso, una reducción en el [Mg2+] obtiene un incremento recíproco en [Ca2+] el cual, a su vez, provoca la contracción del músculo liso, el incremento en el tono del vaso y el aumento en la presión arterial ^[143-147]. En la célula endotelial, la reducción en el [Mg2+] altera la producción de diversos compuestos vasoactivos que incluyen óxido nítrico, prostaglandinas y endotelina-1 ^{[131, 148-150]}. Estudios in vitro indican que la deficiencia de Mg2+ resulta en la producción reducida de óxido nítrico (NO) de las células endoteliales conjuntamente con una reducción en la respuesta vasodilatoria a la acetilocolina y al difosfato de adenosina, que podría restaurarse al aumentar [Mg2+] en la solución para el baño (celular) ^[151].
Aparentemente, el [Mg2+] alto provoca la producción de NO aumentando la expresión de la sintasa endotelial de óxido nítrico ^{[131, 152]}. El NO es un vasodilatador potente y sin ser sorprendente, una reducción en su producción ha profundizado efectos en el calibre arteriolar, resistencia y presión arterial ^[153]. También se ha demostrado que el Mg2+ promueve la síntesis y la liberación de prostaciclina (prostaglandina I2; PGI2) derivada del músculo liso y endotelial que induce la hiperpolarización celular del músculo liso al abrir los canales de potasio, y así, reduce la contracción celular del músculo liso, la resistencia arteriolar y por consiguiente, la presión arterial ^[154-156].
A favor de este principio, Laurant et al., demostró que, en la rata hipertensa sensible a la sal de acetato de desoxicortisona, el aumento de captación de Mg2+ resulta en la reducción de la presión arterial así como en el aumento en la concentración aórtica de PGI2 ^[157]. Aún más, la deficiencia de Mg2+ obtiene efectos profundos en la homeóstasis de endotelina-1. La endotelina-1 es un péptido vasoconstrictor potente sintetizado en y liberado de las células endoteliales ^[158].
En los modelos experimentales de hipertensión, el suplemento de Mg2+ redujo la expresión, producción de la endotelina-1 y efectos vasoconstrictores, en tanto que la reducción de Mg2+ resultó en incrementos en la producción y liberación de endotelina-1 ^{[93, 97, 129, 159, 160]}.
Ahora no hay una evidencia sustancial de que el Mg2+ controla la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS, en sus siglas en inglés) en salud y enfermedad. La activación aberrante del RAAS ha sido asociada con la hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, conjuntamente con al aumento del estrés oxidativo, reducción de biodisponibilidad de NO y el incremento de la síntesis de citocinas pro-inflamatorias; diversos fenómenos del MetS ^[161].
Se ha reportado el Mg2+ sérico y celular para relacionarlo inversamente a la renina, aldosterona, epinefrina y norepinefrina en pacientes con hipertensión ^{[113, 162]}. Por ejemplo, en sujetos hipertensos con hiperactividad de la renina en plasma, el [Mg2+] sérico fue mucho menor que en pacientes normotensos ^[163].
Adicionalmente, otros indican que, en la corteza adrenal, el suplemento de Mg2+ reduce la producción estimulada de AngII y la liberación de aldosterona de las células de la zona glomerulosa de sujetos normotensos ^[164]. En animales con Mg2+ deficiente, otros han reportado incremento en la actividad de renina en plasma y niveles circulatorios de corticosterona y aldosterona ^{[128, 165]}.
Finalmente, estudios in vitro en arterias umbilicales aisladas revelaron que la exclusión del Mg2+ del medio para el baño resulta en el aumento de la respuesta contráctil a AngII, serotonina y prostanglandina F2 ^[166].
El Mg2+ también controla la actividad del sistema nervioso simpatético. Shimosawa y colegas observaron que el [Mg2+] alto interfiere con la liberación de norepinefrina en arterias mesentéricas perfundidas al bloquear los canales de Ca2+ tipo N en los extremos de los nervios, que contrarresta los incrementos en la presión arterial ^[167]. Las ratas alimentadas con una dieta deficiente de Mg2+ manifestaron incrementos en la excreción de catecolamina y la actividad simpatética renal que coincide con los incrementos en la presión arterial ^[132].
En animales crónicamente hipertensos, también se ha demostrado que el suplemento de Mg2+ atenúa la hormona antidiurética y la vasoconstricción inducida por norepinefrina del músculo liso vascular conjuntamente con la remodelación vascular ^[129]. Estudios in vitro han demostrado que el incremento de Mg2+ en la solución para el baño estimula la relajación de la aorta precontraida por norepinefrina aislada de las ratas hipertensas [98]. Finalmente, en las células aórticas y mesentéricas en cultivo del músculo liso aisladas de las ratas hipertensas, Touyz et al. mostró que la vasopresión alterada de Mg2+ dependiente incrementa en el Ca2+ del músculo liso y la siguiente contracción ^[168].
Recientes estudios han ampliado nuestro entendimiento de los detalles moleculares precisos implicados en el control de la función celular endotelial dependiente del Mg2+, la contractilidad celular del músculo liso y la presión arterial. En un trabajo con modelos experimentales de hipertensión, Northcott y Watts encontraron que una reducción en el Mg2+ provocó la activación de fosfatidilonositol-3-cinasa (PI3-K), lo cual incrementó tanto la contracción del músculo liso como la respuesta contráctil a la fenilefrina vasoconstrictora, de lo cual todo estuvo sujeto a una inhibición de PI3-K^[101]. Otros estudios, en células carótidas y cerebrales en cultivo del músculo liso, revelaron que la deficiencia de Mg2+ induce la contracción del músculo liso a través de la activación de PI3-K así como la proteicinasa C (PKC) y II ^[144-147].
Cabe mencionar que los inhibidores tanto de PI3-K como de PKC redujeron la contracción de las células del músculo liso ^[147]. Los investigadores continuaron mostrando que la reducción crónica de Mg2+ de las células aórticas y cerebrales del músculo liso activa la transcripción de los genes de respuesta anticipada (c-fos, c-jun), incrementa la síntesis de ADN e incrementa la expresión protéica de NF-kB; respuestas que estuvieron sujetas a una ablación por una inhibición de PKC no específica [90]. NF-kB es un factor de transcripción de múltiples funciones de varios genes relacionados con la inflamación ^[169]. Finalmente, también se ha demostrado que el Mg2+ bajo estimula la contracción celular del músculo liso a través de la activación de las proteinacinasas activadas por mitéogenos y cinasas de tirosina ^[144-146].
En resumen, existen datos experimentales, clínicos y epidemiológicos importantes de que el estado crónicamente reducido del Mg2+ causa disfunción endotelial, mejora en la contractilidad del músculo liso, incremento en la capacidad de respuesta a los agonistas vasconstrictores, y como resultado, hipertensión.

Los datos derivados de los numerosos estudios epidemiológicos, incluyendo el Estudio de Salud de Enfermeros, el Estudio de Salud en Mujeres, y el Estudio ARIC, han demostrado consistentemente una relación inversa entre el consumo/estado del Mg2+ y el riesgo de diabetes mellitus dependiente de la insulina incidente y la no dependiente a la insulina en diferentes poblaciones ^{[48, 51, 122, 170-175]}. Aún más, varios investigadores han demostrado que el [Mg2+] celular y en plasma es reducido en pacientes con resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus desarrollada ^{[50, 80, 173, 176-180]}. Adicionalmente, el contenido de Mg2+ en el miocardio también es reducido en los sujetos diabéticos ^[181]. El estado reducido de Mg2+ puede surgir secundario a: la captación reducida y/o pérdidas urinarias.
Sin embargo, estudios recientes basados en la población indican que los pacientes tanto con diabetes mellitus tipo I como tipo II consumen cantidades inadecuadas de Mg2+ ^[182]. Alternativamente, el estado reducido del Mg2+ en diabéticos puede explicarse por las pérdidas urinarias. Por ejemplo, la hipermagnesuria es un descubrimiento más común en sujetos diabéticos ^{[182, 183]}.
Cabe mencionar que el control metabólico mejorado de los diabéticos reduce las pérdidas de Mg2+ en la orina [180]. Puede ser que la hiperinsulinemia sea la causa de origen de la hipermagnesuria ya que se ha demostrado que una infusión intravenosa de insulina causa un incremento de Mg2+ en la excreción urinaria sin cambios en otros cationes ^[182].
Algunos ensayos clínicos han indicado un beneficio convincente de la farmacoterapia oral del Mg2+ en la mejora de la sensibilidad a la insulina (indexada por el análisis HOM-IR), homeóstasis a la glucosa (glucosa en ayunas, captación de glucosa, metabolismo de glucosa oxidativa), y niveles A1c de hemoglobina en pacientes que sufren de diabetes mellitus ^{[184, 185]}. Además, un reciente meta-análisis de 9 estudios controlados randomizados doble en ciego de 370 pacientes indicó que el suplemento oral del Mg2+ por un periodo de 12 semanas redujo significativamente los niveles de glucosa sérica en ayunas en pacientes diabéticos tipo II ^[186].
Estos efectos saludables parecen ser en parte por la mejora en la captación de glucosa obtenida por la insulina ya que el Mg2+ es esencial para el acoplamiento óptimo y la señalización a través del receptor de insulina. Sin embargo, el flujo glucolítico se determina fuertemente y depende del estado celular del Mg2+ ^[187]. Por ejemplo, en modelos animales, la deficiencia de Mg2+ resulta en el incremento de glucosa sérica, reducción en el uso de glucosa, liberación de insulina de la célula beta obtenida por la glucosa desarrollada, reducción de la sensibilidad a la insulina, reducción de fosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina, correspondiente a la reducción en la actividad de la tirosina cinasa ^{[188, 189]}.
Algunos estudios in vitro que utilizan receptores de insulina purificados en el miocardio han demostrado que el Mg2+ estimula la tirosina cinasa del receptor de insulina en forma dependiente y no dependiente a la insulina ^[190]. Además, existe una evidencia clara de que los incrementos prolongados de [Ca2+], que surgen secundarios a una reducción en el [Mg2+], despuntan la sensibilidad a la insulina. Específicamente, parece que el incremento de [Ca2+] produce una reducción en la capacidad de la insulina para activar la fosfatasa-1 de fosfoserina, que impulsa el ingreso y el almacenamiento de glucosa provocado por la insulina al eliminar fosfatos de GLUT-4, fosforilasa de glicógeno y sintasa de glicógeno ^[191].
Otros postulan que el Ca2+ celular mejorado activa las isozimas C de la proteincinasa, que incrementan la fosforilación de la proteína y reducen la sensibilidad a la insulina ^[192]. Además de modular la sensibilidad a la insulina y la capacidad de respuesta en el músculo del esqueleto y el tejido adiposo, hay cierta evidencia de que el Mg2+ puede también regular la función de la célula beta pancreática ^{[193, 194]}.
En conjunto, la reducción del estado del Mg2+ resulta en: reducción en la actividad de la tirosina cinasa, incremento del [Ca2+] intracelular, reducción en la activación de la fosfatasa-1 de fosfoserina e incremento de la actividad de la proteincinasa C, de lo cual se confabula todo para reducir la sensibilidad a la insulina, la captación y uso de la glucosa y el flujo glucolítico.

La aterosclerosis es considerada como una enfermedad inflamatoria marcada por la disfunción endotelial, formación de estrías grasas, infiltración de células espumosas y finalmente el desarrollo y la ruptura de placas ^[195]. La reducción en el balance del Mg2+ está surgiendo como un componente clave en la patogénesis de la aterosclerosis y la cardiopatía isquémica ^[196]. Además, Mazur et al. ha proporcionado una fuerte evidencia de que la reducción del Mg2+ puede generar la aterosclerosis al estimular un estado hiperinflamatorio ^[42].
Sin embargo, los contenidos de Mg2+ en el miocardio y la aorta son reducidos en pacientes que murieron por aneurisma aórtica, infarto agudo del miocardio y cardiomiopatía isquémica ^[197-200]. Se ha indicado que la reducción en el Mg2+ miocardial resulta secundariamente a la hipomangesemia ^[201]. La captación de Mg2+ bajo y, por consiguiente, niveles reducidos de Mg2+ sérico han sido asociados con un riesgo incrementado de cardiopatía coronaria en el cohorte ARIC multiétnico y en el Programa del Corazón de Honolulu ^{[202, 203]}. Además, en estudios intervencionales, se ha demostrado que el suplemento de Mg2+ oral reduce los triglicéridos séricos, la apolipoproteína B, colesterol LDL, colesterol total e incrementa el colesterol HDL en pacientes con alto riesgo de cardiopatía isquémica ^[204-206]. En modelos de arterosclerosis murina genérica (deficiente receptor de ApoE y LDL) y nutricional (dieta hipercolesterolémica), el suplemento de Mg2+ y los incrementos resultantes en el [Mg2+] sérico producen una reducción en el colesterol total, el colesterol depositado en la aorta, área de placa, peroxidación de lípidos, oxidación LDL, y cierto grado de esterosclerosis ^[207-211]. Asimismo, en modelos de conejos con enfermedad coronaria, el suplemento de Mg2+ redujo el colesterol sérico, triglicéridos, formación de ateroma, lesiones ateroscleróticas y el espesor intima-media ^{[212, 213]}.
Además de la enfermedad coronaria establecida, el balance del Mg2+ también ha sido relacionado con la carga incrementada de medidas subclínicas de arteriosclerosis (por ej., espesor intima media, complianza, distensibilidad transversal, módulo elástico incrementado) ^{[214, 215]}.
Los efectos antiaterogénicos del Mg2+ parecen implicar, mínimo en parte, la modificación de diversas enzimas relacionadas en forma complicada con el metabolismo y el movimiento de lípidos incluyendo: lipoproteína lipasa, HMG-CoA reductasa y aciltransferasa de lecitina. La lipoproteína lipasa es una enzima generalmente atracada en las células endoteliales que hidroliza lípidos en las lipoproteínas, como aquellas encontradas en los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), en tres ácidos grasos y una molécula de glicerol ^[216].
Los roedores alimentados con una dieta deficiente de Mg2+ presentan un incremento en los triglicéridos séricos y una reducción en el colesterol HDL secundaria a la actividad sérica reducida de la lipoproteína lipasa ^[217]. El Mg2+ también es un modulador esencial a corto plazo de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso límite de índices en la síntesis del colesterol. Sin embargo, en estudios in vitro, incrementar el [ Mg2+] en la solución para el baño atenúa la actividad de la HMG-CoA reductasa ^[218]. En este sentido, el Mg2+ funciona como una "estatina fisiológica". La aciltransferasa de lecitina (LCAT, en sus siglas en inglés) está involucrada en la captación inversa de colesterol y, al hacerlo, facilita la captación de colesterol desde los tejidos hacia el colesterol HDL [219]. La actividad de la LCAT es considerablemente reducida en pacientes con MI agudo y enfermedades coronarias coincidentes con el colesterol LDL alto, triglicéridos y colesterol HDL bajo [219]. También se ha reportado que la actividad de la LCAT es alterada mediante cambios en la homeóstasis del Mg2+ ^{[220, 221]}. Nozue et al. indica que hay una relación directa entre el Mg2+ ionizado, la actividad de la LCAT sérica y los niveles de colesterol HDL en niños ^[222]. Además, en ratas con Mg2+ deficiente, otros investigadores observaron una reducción en la actividad de la LCAT conjuntamente con una reducción del colesterol HDL e hiperlipidemia ^{[84, 220]}. Asimismo, se encontró que la actividad y la expresión de la -6 desaturasa se han reducido en los microsomas hepáticos aislados de los animales deficientes en Mg2+ ^[223]. La -6 desaturasa es una enzima importante en la conversión de los ácidos grasos -3 y -6 a prostaglandinas, que ejecutan efectos vasodilatadores, de agregación de plaquetas y antiterogénicos ^{[223, 224]}. Además de modular la actividad catalítica de múltiples enzimas implicadas en el metabolismo de lípidos, el Mg2+ también regula la captación y oxidación de colesterol LDL. En modelos animales de reducción de Mg2+, las partículas de colesterol LDL eran más susceptibles al daño oxidativo ^{[225, 226]}. A nivel celular, la exposición a las células endoteliales y del músculo liso para bajar el Mg2+ resulta en el incremento en el transporte y captación de LDL, incremento en oxidación de LDL, conjuntamente con la proliferación celular del músculo liso e invasión intima; de lo cual todos son rasgos clave del proceso aterogénico ^{[210, 226-229]}. El Mg2+ bajo incrementa IL-1 y IL-6 conjuntamente con la molécula de adhesión celular vascular (VCAM, en sus siglas en inglés) que es importante para enlazar los leucocitos con el endotelio vascular y la formación de lesiones ateroscleróticas ^[230]. También la deficiencia de Mg2+ ha sido asociada con los cambios estructurales en la pared vascular como la aorta más delgada, la expresión alterada de colágeno y elastina, y cambios en los niveles protéicos de las metaloproteínas de la matriz 2 y 9 y de ese modo contribuye a la remodelación vascular del músculo liso y a la enfermedad coronaria ^[231]. Mecánicamente, parece que el Mg2+ reduce la producción y secreción de la metaloproteinasa de la matriz a través de vías dependientes de la tirosina cinasa en el músculo vascular del tejido liso y los fibroplastos cardiacos ^[232]. En conjunto, el estado de Mg2+ reducido estimula la dislipidemia y la enfermedad coronaria al:

1. Alterar la actividad catalítica de las diversas enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos (denominada HMG-CoA reductasa, LCAT, -6 desaturasa),
2. Estimular oxidación de los lípidos séricos,
3. Obtener alteraciones en la biología de la pared vascular y iv) estimular inflamación incrementada y estrés oxidativo.

La adiposidad central es otro gran sello del MetS y a menudo está asociada con un estado de resistencia a la insulina y una intolerancia a la glucosa ^[233]. Hay datos emergentes de que la homeóstasis del Mg2+ puede ayudar a mantener el peso corporal normal.
Específicamente, se ha indicado que el Mg2+ puede formar jabones insolubles con ácidos grasos en el intestino y así prevenir la absorción de grasa en la dieta ^[234].
Otros también han indicado que los adultos y niños obesos son crónicamente deficientes en Mg2+, lo cual puede ayudar a explicar la resistencia a la insulina observada en estos pacientes ^[235-237].
En un estudio de población española, otros han mostrado que los sujetos obesos han reducido la captación de Mg2+ y los niveles de suero ^[238].
En un estudio transversal en que se midió la grasa corporal por impedancia bioeléctrica en más de 800 varones hindúes, se ha reportado que los individuos con mayor grasa corporal manifiestan Mg2+ sérico más bajo y estrés oxidativo incrementado ^[239].
Finalmente, en un modelo de obesidad animal, Mazur et al. reportó que los animales obesos habían reducido los eritrocitos y el [Mg2+] en plasma. Alimentar a los animales con una dieta alta en fibra redujo el peso corporal, mejoró la sensibilidad a la insulina, normalizó los lípidos séricos y corrigió el contenido de Mg2+ en plasma ^[240]. Aparentemente, el Mg2+ modula la función del adiposito al estimular la actividad del adelinato ciclasa e incrementar la producción de AMP cíclico ^[241]. En gran medida, dichos cambios en la función de los adipositos pueden verse involucrados en el metabolismo de energía, almacenamiento y controlr de la homeóstasis de glucosa ^[242]. Sin embargo, los adipositos epididimales de la rata cultivados en un medio deficiente de Mg2+ manifestaron una reducción en la oxidación de glucosa estimulada por la insulina y la generación de CO2 ^[243].
Se necesitarán futuros estudios para clarificar los mecanismos moleculares y celulares específicos a través de los cuales el Mg2+ modula la bioquímica y fisiología del adiposito y cómo dichos eventos pueden potenciar el almacenamiento de grasa en aquellos con o en riesgo de MetS.

A pesar de no ser considerada como componente esencial para definir el MetS, la coagulación de la sangre alterada (hipercoagulabilidad) es un rasgo clínico comúnmente observado en varios pacientes de MetS ^{[1, 3, 11]}. El estado protrombótico en pacientes con MetS se caracteriza por los altos niveles del inhibidor-1 (PAI-1) activador de plasminógeno, fibrinógeno y otros factores de coagulación conjuntamente con anormalidades en plaquetas ^{[244, 245]}. Sin embargo, otros han indicado que el [Mg2+] bajo en plaquetas en aquellos con adiposidad excesiva, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo I y II e hipertensión justifica la hipercoagulabilidad en estos pacientes ^{[71, 105, 162, 176, 246-248]}. A favor de esta noción, el estado de Mg2+ reducido en plaquetas humanas resulta en la reducción de la actividad de guanilil ciclasa soluble obtenida por el NO, reducción en los niveles de [cGMP] en plaquetas y supuestos incrementos en la agregación de plaquetas.
Además, en modelos animales de trombosis del stent, el [Mg2+] exhibe efectos antitrombóticos potentes ^[105]. En gran medida, la aterotrombosis es una característica clave de la aterosclerosis, los infartos al miocardio y apoplejías; de los cuales todos son resultados clínicos comunes del MetS.
Un meta-análisis de ensayos clínicos randomizados que registraron 1266 pacientes mostró un efecto saludable del Mg2+ en la reducción del riesgo de eventos isquémicos ^[249]. El segundo Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2) fue el primer ensayo clínico para ilustrar un efecto benéfico del suplemento MgSO4 en la mejora de supervivencia a largo plazo, y reducción de mortalidad cardiovascular y de toda causa conjuntamente con la reducción de insuficiencia del ventrículo izquierdo en pacientes con infarto agudo del miocardio, al darse ante cualquier terapia trombolítica ^[250]. Mecánicamente, el Mg2+ puede comprobarse benéficamente en pacientes de alto riesgo de un infarto agudo de miocardio reduciendo: la agregación de plaquetas, la resistencia coronaria arterial, la demanda de Os miocardial y/o estrés oxidativo.
Actualmente, hay datos científicos clínicos y básicos convincentes de que el suplemento de Mg2+, sea oral o intravenoso, reduce la coagulación anormal de la sangre en poblaciones en riesgo. Shechter et al. observó una correlación entre el intralinfocito de Mg2+, la trombosis dependiente de plaquetas y la expresión P-selectina de plaquetas en pacientes con enfermedad coronaria ^[85].
Adicionalmente, el suplemento de Mg2+ ha sido argumentado por mejorar la vasodilatación braquial mediada (índice de funciones endoteliales), así como reducir la agregación de plaquetas, fibrinógeno enlazado con el complejo de glicoproteíonas IIb/IIIa y la expresión de P-selectina en plaquetas de pacientes con enfermedad coronaria sintomática ^{[85, 251-253]}. Se esperaría que la reducción en la expresión de la P-selectina de glicoproteínas interfiera en la adhesión de plaquetas-leucocitos. También se ha encontrado que el Mg2+ extiende el tiempo de sangrado en pacientes que experimentan una revascularización coronaria exitosa con una desviación cardiopulmonar, a través de mecanismos que implican ADP leve y agregación de plaquetas dependientes del colágeno, la expresión de la P-selectina en plaquetas y el fibrinógeno enlazado al receptor de glicoproteínas IIb/IIIa en plaquetas ^[254].
Sheu et al. reportó que el Mg2+ bloquea el análisis del fosfoinositido, la movilización del Ca2+ obtenido por colágeno y formación de tromboxano A2, paralelamente a una reducción en la fosforilación de una proteína 47Kda ^[255]. En voluntarios saludables, otros observaron que el Mg2+ redujo la síntesis de tromboxano en plaquetas y la beta-tromboglobulina independiente del ácido acetilsalicílico ^[256].
Asimismo, Hsaio et al. reportó que el Mg2+ previene la activación de PKC, el análisis de fosfoinositido y la mobilización de Ca2+ secundaria a la actividad reducida del conversor de sodio-hidrógeno en plaquetas estimuladas por trombina ^[257]. Puede ser que el Mg2+ reduzca la agregación de plaquetas induciendo la síntesis y la liberación de prostacilina de las células endoteliales, o, de forma alternativa, interfiriendo con los factores estimulantes de plaquetas (es decir, tromboxano A2) ^{[156, 247, 252, 255, 256, 258, 259]}.

Una carga inflamatoria incrementada, indexada por los niveles séricos de las proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (CRP, en sus siglas en inglés), fibrinógeno, inhibidor-1 (PAI-1) activador de plasminógeno, interleukin-1 (IL-1 ), interleukin-6 (IL-6) y factor- (TNF- ) en necrosis de tumores, ha sido identificada como un fuerte factor de riesgo para la resistencia a la insulina incidente, la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo II, la aterosclerosis y la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular y apoplejía, e hipertensión ^{[244, 260-267]}. Adicionalmente, los niveles de CRP también han sido directamente relacionados con las medidas de fibrinolisis, como PAI-1; indicando un enlace funcional directo entre la inflamación y la coagulación alterada; un rasgo cada vez más común del MetS [268].
Actualmente, hay datos considerables de que la obesidad, adiposidad abdominal y el IMC, factores de riesgo conocidos por el MetS, están asociados con la producción incrementada de adipositos de citocinas pro-inflamatorias (por ej., TNF- , IL-6) y la producción reducida de citocinas anti-inflamatorias (por ej., adiponectina) ^[269]. Algunos estudios en modelos de obesidad murina han demostrado que la expresión TNF- en adipositos se aumenta y obtiene resistencia alterada a la insulina y glucosa reducida y manipulación de lípidos ^[270].
En humanos, diversos estudios han correlacionado la TNF- en plasma y las concentraciones receptoras de TNF- con el grado de obesidad y han demostrado que los niveles de esta citocina pro-inflamatoria se reducen con la pérdida de peso ^[271-272]. La adiponectina es una citosina antiinflamatoria producida meramente por adipositos que aumentan la sensibilidad a la insulina, mejoran el transporte, flujo y uso de la glucosa, y reduce varios procesos pro-inflamatorios ^[273]. Asimismo, los pacientes con MetS o uno de sus componentes presentan niveles séricos reducidos de adiponectina ^[274-277].
Con los datos de La Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, en sus siglas en inglés), Ford et al. demostró que en niños y adolescentes, la CRP sérica estaba relacionada con la prevalencia del MetS ^[278]. Otros estudios también han reportado asociaciones entre la CRP y el MetS común ^[279-282]. Algunos descubrimientos transversales del Estudio del Corazón de Framingham han demostrado que la CRP está relacionada con la prevalencia de MetS y es un factor pronóstico de riesgo útil de casos de enfermedades cardiovasculares incidentes en sujetos con el MetS ^[19]. Varios posibles estudios del cohorte a gran escala, incluyendo el Estudio de Salud en Mujeres y el Estudio Occidental de Prevención Coronaria de Escocia, revelaron que los niveles de CRP de alta sensibilidad están independientemente asociados con el riesgo del MetS incidente ^{[262, 283, 284]}.
Los datos del Estudio de Salud en Mujeres han demostrado que la captación de Mg2+ estaba inversamente relacionada con la inflamación sistémica medida por los niveles de CRP sérica y la prevalencia de MetS en mujeres de más de 45 años ^[48].
Asimismo se han reportado descubrimientos similares empleando datos del NHANES ^[285]. En un estudio transversal de 280 hombres del estudio de Seguimiento de Profesiones de la Salud, la captación de Mg2+ más alta estaba asociada con los niveles más altos de adiponectina ^[286].
Otros numerosos investigadores también han demostrado una relación inversa entre la captación de Mg2+, el Mg2+ sérico y la TNF- , IL-6 y niveles de CRP en niños y adultos saludables ^{[82, 285, 287-289]}. En estudios transversales, los investigadores observaron que los niveles más altos de TNF- estaban correlacionados con el Mg2+ sérico más bajo en individuos obesos (IMC?30g/m2) ^[289]. Además, en un análisis de múltiples variables, aquellos con el Mg2+ sérico más bajo representaban el 80% más propenso a tener niveles más altos de TNF- ^[289]. De modo interesante, el tratamiento farmacológico con un receptor soluble de TNF- (etanercept) redujo los niveles de CRP, IL-6 y fibrinógeno en pacientes con MetS ^[290].
En animales, diversos estudios han demostrado que la deficiencia de Mg2+ provoca la elevación marcada de diversas moléculas pro-inflamatorias incluyendo: TNF- , IL-1 , IL-6, VCAM y PAI-1 ^{[131, 291-296]}, células inflamatorias circulantes incrementadas ^[297] y producción y liberación hepática incrementada de proteínas de fase aguda (por ej., Alfa2-macroglobulina, Alfa1-ácido glicoproteína, complemento, haptoglobina, fibrinógeno) ^{[292, 297-299]}.
Un enlace mecánico directo ha sido proporcionado por estudios in vitro que demostraron que el Mg2+ bajo resulta en una producción y secreción incrementada de TNF- y IL-1 en adipositos y macrófagos alveolares cultivados ^[300-301].

El estrés oxidativo y los mecanismos de defensa antioxidantes comprometidos están comúnmente asociados con el MetS ^{[42, 82]}. La transferasa -glutamil sérica (GGT), un marcador de estrés oxidativo y precipitante de moléculas inflamatorias, fue independientemente asociada con una prevalencia incrementada de un alto índice de masa corporal, presión arterial, colesterol LDL, triglicéridos, glucosa de la sangre y el MetS incidente ^[302].
Guerrero-Romero et al. reportaron que, en un pequeño estudio de control de casos, la hipomagnesemia (definida como [Mg2+] sérico 1.8 mg/dL) fue positivamente asociada con el riesgo incrementado de MetS incidente paralelamente a los niveles incrementados de CRP sérica y malondialdehído (biomarcador del estrés oxidativo) ^[82].
En sujetos italianos, la captación Mg2+ bajo fue positivamente asociada con los niveles incrementados de CRP, ácido úrico y GGT y los niveles reducidos de vitamina C y E en sujetos con MetS común ^[49].
El estrés oxidativo puede contribuir a la etiopatología del MetS estimulando la resistencia a la insulina, la disfunción de la célula beta y diabetes ^{[303, 304]}. Estudios intervencionales han demostrado que el tratamiento con terapias antioxidantes (por ej., vitamina C, E, y glutationa) mejora la sensibilidad a la insulina en sujetos diabéticos ^[304-307].
Cabe mencionar que algunos estudios implican que la mejora en la capacidad antioxidante endógena (GSH celular: índice GSSG) y reducción del estrés oxidativo (GSH reducida: GSSG, lipohidroperóxidos incrementados, sustancias incrementadas reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), y capacidad antioxidante reducida equivalente al rolox TEAC) están asociados con la eliminación mejorada de glucosa de todo el cuerpo, que implica la homeóstasis de Mg2+ en formas importantes ^{[305, 307]}.
En modelos animales y humanos, la deficiencia de Mg2+ ha sido relacionada con el aumento del estrés oxidativo y la reducción de la defensa antioxidante, debido en parte, a la inflamación incrementada ^{[42, 296, 308, 309]}. Estudios anteriores han demostrado de forma convincente que la deficiencia del Mg2+ in vitro o in vivo resulta en: producción incrementada de radicales libres derivados del oxígeno en diversos tejidos, daño incrementado del tejido oxidativo obtenido por radicales libres, producción incrementada del anión superóxido por células inflamatorias, expresión y actividad reducidas de enzimas antioxidantes (por ej., glutationa peroxidasa, dismutasa superóxida CuZn, catalasa), niveles antioxidantes reducidos celulares y del tejido (glutationa, ascorbato, selenio, vitamina E), y producción incrementada de H2O2 ^{[42, 46, 127, 225, 227, 293, 295, 309-319]}. En beneficio de este conocimiento, hay datos que indican que el Mg2+, al estar presente en cantidades suficientes, previene la formación radical de oxígeno al buscar radicales libres e inhibir la xantina oxidasa y la NADPH oxidasa ^[320].
Además, Calviello et al. encontró que la deficiencia de Mg2+ en ratas provoca reducciones en la glutationa hepática, la dismutasa superóxida y vitamina E conjuntamente con los niveles incrementados de peroxidación de lípidos y malondialdehído secundarios a la actividad aumentada de NADPH oxidasa ^[321]. Diversos estudios intervencionales en modelos animales de la deficiencia de Mg2+ han proporcionado pruebas convincentes del enlace entre la inflamación de Mg2+, el estrés oxidativo y los componentes del MetS. El tratamiento de ratas deficientes de Mg2+ con un agente anti-inflamatorio (cloroquina) conserva el contenido de glutationa de eritrocitos, reduce el aumento de niveles TBARS paralelamente a una reducción en los niveles de TNF- , IL-1 y IL-6 ^[318]. En ratas hipertensas espontáneamente propensas a apoplejías, la deficiencia de Mg2+ resulta en aumentos marcados en la presión arterial sistólica, disfunción endotelial reducida, acumulación de superóxido y activación MAPK, de los cuales todos fueron atenuados con una mimética del superóxido dismutasa (tempol)^[322]. En diabetes experimental, los investigadores han observado reducciones en los niveles de Mg2+ sérico y eritrocitos y una excreción urinaria incrementada de Mg2+ paralelamente al malondialdehído en plasma incrementado, niveles reducidos de vitamina C y E en plasma e hígado, expresión reducida de la dismutasa superóxida hepática y la glutationa S-transferasa; de los cuales todo fueron corregidos por el suplemento de Mg2+ ^[311].
En conjunto, la deficiencia de Mg2+ resulta en la mejora del estrés oxidativo y la reducción de la defensa antioxidante que estimula la inflamación, la oxidación de lípidos, la resistencia a la insulina, la disfunción de la célula beta pancreática, la remodelación vascular y la aterosclerosis ^{[311, 319, 323-325]}.

En este estudio, hemos presentado un extenso debate sobre un gran número de mecanismos moleculares y celulares por los cuales el estado reducido de Mg2+ puede obtener hipertensión (disfunción endotelial; contracción y remodelación del músculo liso), resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, desarrollo de ateroma, cardiomiopatía isquémica, adipocidad incrementada, trombosis mejorada, inflamación y estrés oxidativo.
Los mecanismos causales que se relacionan con la homeóstasis de Mg2+ y al síndrome metabólico se traducen claramente en los resultados clínicos, incidencia incrementada, así como la creciente prevalencia de la epidemia del síndrome metabólico.
Aunque no es imposible, es difícil de lograr la prevención y el manejo farmacológico del síndrome metabólico, ya que debe haberse empleado numerosos agentes farmacológicos para controlar el conjunto de enfermedades cardiovasculares y factores de riesgo de diabetes.
Además, dado su impacto pleiotrópico en todos los componentes del síndrome metabólico, el Mg2+ parece ser un candidato ideal para las estrategias destinadas a prevenir y controlar el síndrome. Se necesitarán con urgencia futuros estudios que aclaren, en gran escala, el impacto del suplemento de Mg2+ en la patogénesis del síndrome metabólico o sus componentes. Por consiguiente, se deben realizar ensayos clínicos para confirmar inequívocamente que la terapia con Mg2+ puede prevenir el desarrollo del síndrome metabólico y sus componentes en diversas poblaciones de riesgo.